比阿培南（Biapenem,LJC 10627）是由日本Lederle公司和美國氰氨公司于1989年開發(fā)的注射用碳青霉素烯類抗生素，目前已在日本完成Ⅲ期臨床研究，等待批準(zhǔn)上市。本品最顯著的特點(diǎn)是在2-位S上具有雙環(huán)三唑的1β-甲基碳青霉烯。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其側(cè)鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關(guān)鍵，使得本品抑制綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南（Imipenem）強(qiáng)2～4倍，抑制耐藥綠膿桿菌活性比美羅培南（Meropenem）強(qiáng)4～8倍，對(duì)不動(dòng)桿菌、厭氧菌等比頭孢他定有效。下面對(duì)比阿培南的藥理、藥效、抗菌作用及臨床等方面的研究作簡要介紹。
一般藥理
作為新一代青霉烯類抗生素中的一種，比阿培南具有一般碳青霉烯類抗生素的藥理活性。研究表明，比阿培南對(duì)自主活動(dòng)、藥物誘導(dǎo)催眠或電休克等不產(chǎn)生明顯影響；對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠炎癥痛覺和本溫?zé)o明顯影響。給實(shí)驗(yàn)免靜脈注射本品300mg/kg后，兔腦電波和呼吸未見明顯改變；給麻醉狗靜脈注射本品100mg/kg后會(huì)引起輕度血壓下降和心律減慢，但給藥30mg/kg則未見有影響。100μg/ml的比阿培南能使腦體豚鼠回腸產(chǎn)生舒縮反應(yīng)，對(duì)兔血漿凝血酶原和部分活化促凝血酶原時(shí)間均未見明顯影響。
藥代動(dòng)力學(xué)
健康志愿者靜脈滴注本品0.3g后的Cmax為18.9μg/ml，AUC為27.2μg.h/ml，半衰期為1.1h，12小時(shí)內(nèi)的尿中排泄量為61.5％。山下憲昭等將14C-比阿培南，按10mg/kg的劑量分別給狗和猴靜脈注射，測定給藥后動(dòng)物的血藥濃度和排泄量。結(jié)果表明，狗的血藥濃度為43.7μg/ml，猴為48.3μg/ml，半衰期分別為26.2和9.9h，AUC分別為58.8和62.2μg.h/ml；單次靜注給藥與多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯差異。本品在體內(nèi)穩(wěn)定，主要以原形藥存在于血和尿中，并通過尿液排泄，24小時(shí)的尿中回收率為99.3％，其中77%為原形藥。本品在各器官組織中廣泛分布，其中腎臟和膀胱的藥物濃度最高，其次為皮膚、肺和肝等，在腦和脊髓中僅有微量存在。
抗菌作用
體外抗菌作用
研究表明，比阿培南對(duì)G+菌、G-菌和厭氧菌等均有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性。本品對(duì)臨床分離的456株G+菌的MIC90范圍為0.006～3.13μg/ml；對(duì)1145株G-菌的MIC90范圍為0.1～3.13μg/ml，其抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)2倍；對(duì)大多數(shù)厭氧菌的MIC90范圍為0.05～1.56μg/ml。比阿培南具有廣譜抗菌活性，其抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似，比拉氧頭孢和頭孢他啶強(qiáng)。本品的MIC值與MBC值相近。在MIC濃度下能致綠膿桿菌和大腸桿菌的形態(tài)改變，超過MIC時(shí)，細(xì)菌則呈溶菌現(xiàn)象。金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌等對(duì)本品高度敏感，但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌對(duì)本品亦有耐藥性。此外，本品對(duì)脆弱擬桿菌也具有良好的抗菌活性，其MIC90為1.56μg/ml。村上研一郎等的研究表明，本品對(duì)臨床分離的G+菌和腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性與亞胺培南相似或略弱，但對(duì)腸道桿菌科的活性強(qiáng)于亞胺培南；對(duì)非發(fā)酵G-菌，尤其是綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌，本品抗菌活性比亞胺培南強(qiáng)2倍。
體內(nèi)抗菌活性
本品的體內(nèi)抗菌活性與亞胺培南及其他青霉烯相似，對(duì)感染G+菌或G-菌后的小鼠均具有較好的保護(hù)作用，尤其是對(duì)綠膿桿菌感染后的小鼠的療效比亞胺培南/CST更好；即使對(duì)于綠膿桿菌與大腸桿菌的混合感染，本品亦同樣有良好的療效。
西野武志和Pepeostn等研究了本品對(duì)綠膿桿菌、沙雷菌或乙酸鈣不動(dòng)桿菌感染小鼠的保護(hù)效果，表明本品對(duì)上述感染的療效優(yōu)于亞胺培南/CST、美羅培南及其他參比藥物。
臨床研究
臨床研究表明，本品臨床用于治療對(duì)本品敏感的G+菌、G-菌和厭氧菌等引起的各種急、慢性感染。在一項(xiàng)用本品治療各種感染性疾病1340例的臨床試驗(yàn)中，可供評(píng)價(jià)的病例為1255例，有效1101例，總有效率為87.7％。另有內(nèi)科感染病例485人（主要為呼吸系統(tǒng)感染癥）使用本品后，有效434例，有效率為89.5％，對(duì)肺炎的有效率為89.9％（266/296），對(duì)慢性支氣管有效率為94.1％（48/51），對(duì)支氣管擴(kuò)張繼發(fā)感染的有效率為92.1％（35/38）。本品對(duì)泌尿系統(tǒng)感染（主要為復(fù)雜性尿路感染）的有效率為79.6％（179/225）；對(duì)單純性腎盂腎炎和急性前列腺炎的有分別為83.3％和100％。給133例婦科感染病例使用本品，51例子宮內(nèi)感染，有效50例（98%）；子宮附件炎31例，有效28例（90.3％），對(duì)其他婦科感染同樣有顯著療效。同時(shí)，比阿培南對(duì)其他感染，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、肝膽道感染等也有療效。實(shí)驗(yàn)室檢測表明，本品對(duì)G+菌的清除率為95.5％，其中對(duì)肺炎球菌的清除率為100％；對(duì)G-菌清除率為83.8％，其中對(duì)大腸桿菌和流感桿菌的清除率分別為100％和91.5％。
從1976年硫霉素的發(fā)現(xiàn)至今，已相繼發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了一系列的新碳青霉烯抗生素，如亞胺培南（Imipenem）、帕尼培南（Panipenem）、美洛培南(meropenem）、法洛培南（faropenem）、比阿培南(Biapenem）、利替培南酯（ritipenem acexil）等。此類抗生素最主要的特點(diǎn)是不僅有極強(qiáng)的抗菌活性，極廣的抗菌譜，而且對(duì)多種β－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)頭孢菌素耐藥菌仍能發(fā)揮強(qiáng)效的抗菌作用，細(xì)菌對(duì)該類藥物和其他β－內(nèi)酰胺類抗生素不存在交叉耐藥性。我國在該領(lǐng)域的開發(fā)研究較晚，迄今為止僅有亞胺培南、美洛培南等在國內(nèi)開發(fā)上市。因此，國內(nèi)如能成功開發(fā)比阿培南類抗生素，則不僅能為臨床提供一個(gè)好的品種，而且能為今后對(duì)碳青霉烯抗生素進(jìn)行更高、更深層次的研究打下基礎(chǔ)。
轉(zhuǎn)載自: 飛華健康網(wǎng)(2008-08-25文章)
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